建武二十四年（48），武威将军刘尚征讨五溪败亡。光武帝只好再派谒者李嵩、中山太守马成领兵讨伐，可仍败绩而归。

    无奈，光武帝不得已于当年年底再遣派伏波将军马援新息侯为帅，另以4员大将副之，率领4万大军第三次征讨五溪。

    这马援（公元前14—公元49），汉族。字文渊，扶风茂陵（今陕西兴平东北）人，西汉末至东汉初著名军事家、东汉开国功臣之一，因战功显赫，被封伏波将军、又封新息侯。马援的祖先是战国时赵国名将赵奢后人。赵奢曾在阏与之战中，大败秦军，功勋卓著，被赵惠王赐号为“马服君”，自此赵奢的后人便改马姓。汉武帝时，马家从邯郸移茂陵。马援的曾祖父马通，在汉武帝时代，因功官封重合侯。但因马通的哥哥马何罗谋反，马通受到牵连被杀。所以马援的祖父、父亲这两代家境不显，地位甚微。马援有三个兄长马况、马余、马员，都很有才能。在王莽新朝廷里都做到了二千石的高官。三国时蜀汉名将马超也是马家后人。

    马援先是因王莽新朝末年，天下大乱，王莽堂弟王林任卫将军，广结天下豪杰，把马援推荐给王莽，被王莽任命为新城大尹。更始二年（24），王莽新朝灭亡，马援和哥哥马员一起离开了各自的任所，逃至凉州避难。建武元年（25），光武帝刘秀建立东汉王朝后，马员到洛阳投奔了光武帝刘秀。马援却羁留在西州，受到陇右割据势力隗嚣的器重，被任命为绥德将军，参与隗嚣的政治与军事的决策。

    同年，公孙述在蜀地称帝，隗嚣派马援去探听虚实。马援与公孙述本是老乡。以往交情也很好，以为这次见面公孙述会热情接待他，可没想到公孙述却摆起皇帝架子……，后来公孙述表示要马援为侯爵，并授他大将军之职。但马援不愿受，毅然返回陇右，并对隗嚣道：“公孙述井底之蛙，妄自尊大，您不如注意经营东方（刘秀）。”建武四年（28），马援携带隗嚣的书信到洛阳，面见了刘秀。刘秀热情接待了马援，并带他一起南巡。日备顾问。马援认为“刘秀坦白诚恳，胸怀阔达而有大节，大抵与汉高祖相同，而其经学之渊博，处理政治和文章辞辩，在前世无人可比。”回陇右后，马援说服隗嚣归汉。

    南定交趾（今越南），北击乌桓，两次平定岭南等，立下赫赫战功，因此官拜伏波将军，并封息侯。

    建武二十四年（48），马援已六十二岁，正值南方武陵郡五溪少数民族起义，攻占郡县，如火如荼，朝廷前两次派武威将军刘尚等前去征剿，官军全军覆没。马援为实践他年轻时常对宾客们说的豪言壮语：“大丈夫的志气，应当在贫困时更加坚定，年老时更加壮烈！”自告奋勇，请命南征。光武帝刘秀考虑他年事已高，而出征在外，亲冒矢石，军务烦复，实非易事，没有答应马援的请求。马援急了，当面向光武帝请战说：“臣还能披甲上马。”刘秀命人牵来几匹烈马，让他试试。马援披甲持枪，一个鹞子翻身，飞身上马，一手握缰，一手提枪，绕场奔跑一周，一时白须飘飘，神采飞扬，真可谓是烈士暮年老当益壮。光武帝见马援豪气未干，雄心不已，很是感动。于是派遗马援为主帅，中郎将马武、耿舒、刘匡、孙永等四人为副将，率领四万汉军远征五溪。

    出征之前，亲朋好友给马援送行。马援对老友谒者杜愔说：“我受国家厚恩，年龄紧迫，余日不多，时常以不能死于国事而恐惧，现在获得出征机会，死了也心甘瞑目。害怕的是一些长者家儿或在左右，或参与后事，特别难以调遣，我独为此耿耿于心啊！”

    建武二十五年（49）春二月，马援率部到达临沅县与沅陵县的交界处临乡，遇到义军来攻，马援迎击，大败义军，斩俘两千余人，义军逃入竹林。此前，当汉军到下隽时，有两条路可以走，一条是经壶头山，一条是经充县。经壶头山路近，但山高水险。经充县路远，粮草运送不便，但路平坦。究竟从哪条路进发，一时拿不定主意，将军情报告皇上，光武帝也不好决定。这时副将耿舒想图舒服，要求向充县出发。但马援却认为进军充县，费日耗粮，不如直进壶头山，扼住义军咽喉，充县的义军定会不攻自破。两人意见相左，只好上奏朝廷，将情况说明，请皇上裁决，光武帝同意了马援的意见。

    三月，马援领军进入沅陵的壶头山。此地为出入五溪的咽喉，山深水急。壶头山下由东北至西南，是一段二十余里长的沅水中著名的险滩雷回滩和清浪滩，相单程在这里布置了大量的义军，他们据高凭险，紧守关隘。马援大军在此遭到义军顽强阻击，官军不能前行。马援军从春、夏、秋，数月不能破，又加上天气酷热难当，很多士兵得了暑疫等传染疾病而死亡。马援也身患重病，汉军陷入困境。马援无奈，只好命将士靠河岸山边开凿窟室，以避炎热的暑气。虽然困难重重，但马援依然壮心不减。每当义军登上高山，鼓噪进军，马援都强打精神，拖着病重之躯出来观察敌情。许多将士深为马援精神感动得流下眼泪。但耿舒却在此时写信给自己兄长好畤侯耿弇，告了马援一状。耿弇收到此信，当即奏知光武帝，光武帝就派虎贲中郎梁松（即自己女婿），前去责问马援，并命他代监马援的部队。梁松到达之前，声称“男儿要当死于边野，以马革裹尸还”的老将军马援已病死壶头山。马援大半生在“安边”战事中度过。他为国尽忠，殒命疆场，实现马革裹尸、不死床箦的志愿。他忠勤国事，令人钦佩。马援进身朝廷，没有一个人推举荐拔，也不靠结势树党，堪称一代良将。征讨大军主帅马援的死去，标志着这次大规模征五溪的失利。但梁松旧恨难消，乘机诬陷马援。光武帝大怒，追收马援新息侯印绶。

    梁松对马援素有怨恨，原因很复杂，一是马援写信告诉自家晚辈，而梁松则受到牵累。马援当年南征交趾时，在前线听说侄儿马严、马敦到处乱发议论，讥刺别人，而且还跟一些轻狂不羁的人物结交往来，便立即写信劝诫他们。信中举杜季良为例。杜季良是当时正任越骑司马，他的仇人以马援此信为据，上奏章控告他，说他：“行为轻薄，乱群惑众，伏波将军从万里外写信回来以他训诫兄子，而梁松、窦固与之交往，将扇动轻佻虚伪，败乱我中华。”光武帝览此奏章，把窦固、梁松召来严加责备，并且把奏章和马援的信给他两人看。二人叩头流血，才免罪过，杜季良则被罢官。

    二是南征交趾时，马援常吃一种叫薏苡的植物果实。这薏苡能治疗筋骨风湿，避除邪风瘴气。马援班师回朝时，就拉了满满一车。准备用来做种子。当时有人看见，肯定是南方出产的珍稀贵有之物，有些权贵也想能分一点，没分到便议论纷纷，说马援坏话。但马援那时正受光武帝宠信，没人敢当面与皇上说。当马援死后，马武、侯昱等人上表章说，马援曾搜刮一车珍珠宝物运回，刘秀更加愤怒。马援家人却不知为何皇帝如此震怒，不知犯了何罪，惶恐不安。马援的尸体运回，不敢埋在原来的坟地，只在城西买了几亩地，草草葬在那里。马援的亲朋故旧也不敢去马家吊唁，景况十分凄凉。马援的侄儿马严和马援的妻子儿女们到朝廷请罪。刘秀拿出梁松等人的奏章给他们看，马援夫人才恍然大悟，先后六次向皇帝上书，申诉冤情，言辞悲切，前任云阳令朱勃也上书为马援鸣不平，光武帝这才命令安葬马援。

    永平三年（60），马援的女儿被立为皇后。十七年（74），马援夫人去世，朝廷才为马援平反昭雪，聚土为坟，建筑祠堂。建初二年（78），汉章帝派五官中郎将持节追加策封，追谥马援为忠成侯。这是后话。