无论是奴隶社会还是封建社会，各个历史时期的统治者，对“五溪蛮”族的人民均采取军事镇压，但不管怎样残酷镇压，仍未能阻挡五溪各族人民的反抗斗争。“三十年一小反，六十年一大反”，这仿佛成了五溪地区的一种特定的历史现象。

    东汉末，三国、两晋、南北朝和隋朝，正是“五溪蛮”发展扩张时期。东汉桓帝元嘉元年（151）秋，“五溪蛮”詹山聚众四千余人起事，拘执县令，屯结深山。朝廷遣窦应明领军前往讨之，但久攻不下，只得于辰州筑城守御。永兴元年（153），桓帝刘志又命武陵太守应奉，以恩信招抚，詹山起事被瓦解，起事失败。

    桓帝延熹五年（163）十月，“五溪蛮”六千余人趁“长沙蛮”、“零陵蛮”抄掠郡界，寇攻长沙时，独自攻打江陵南郡，朝廷以太常冯锟为车骑将军，率军征讨。先是所遣将帅宦官多陷，以折耗军资，往往抵罪。冯锟请中常侍一人监军财费，请前武陵太守应奉与俱进军。十一月至长沙，围剿“五溪蛮”，斩获四千余人，“五溪蛮”败散。六年秋，“五溪蛮”复反，武陵太守率兵征战，大破降之。灵帝中平三年（187），“五溪蛮”复反起事，攻打郡界州郡，被讨平之。献帝建安末（215），“五溪蛮”反孙权，吴国遣黄蓋，领太守时郡兵五百人。黄蓋开城门，引诱“五溪蛮”兵进城，当民军入城一半，黄蓋伏兵突击袭击，斩首数百人，诛杀首领，余者赦之，兵事悉平。

    三国时，昭烈帝刘备章武元年（221）秋，将军吴班、冯习攻吴，当进军到秭归时，“五溪蛮”遣使蜀国，请求准允“五溪蛮”参战，与蜀军一起攻吴。二年，刘备进军猇亭复自佷山通武陵，马良奉命进入五溪峒，以大量金锦赐以五溪诸蛮，并授各蛮首以官职。

    吴大帝孙权黄龙三年(231)三月，“五溪蛮”起兵，吴国奋威将军刘阳侯潘浚奉命征讨，兵至沅水中流，筑垒酉口侧，斩万余人，五溪遂平。刘禅建兴三年（225），诸葛亮南征九溪十八峒，路经镡成县（今靖州、会同、洪江、黔阳、芷江、怀化地，又错入今广西、贵州境），到处建有诸葛城、诸葛营、诸葛井，并遗铜鼓一面。

    西晋愍帝司马邺建兴三年（315），杜弢（稻）遣将王贡，联合五溪苗、瑶等族民众，以舟师截断官军水道粮运，被荆州刺史陶侃击败。后因王贡叛变，杜弢被陶侃击败身死。

    南北朝宋文帝刘义隆元嘉二年（425），五溪少数民族起兵，刘宋王朝派将军沈庆之镇压，将俘掠人口强行“迁于建康（今南京）以为营户。”刘宋后废帝刘昱元徽二年（474），荆州刺史沈攸之勒索诸峒蛮捐税，群蛮愤怒。酉溪蛮王田头拟串连今麻阳、永顺、辰州、沅州等地蛮众，杀害使者以抗拒。刺史沈攸之大怒，责罚田头拟缴赔偿钱五百万。田头拟受逼，气愤而死。田头拟弟田娄候篡田头拟位，发生冲突。内史萧嶷乘机遣兵进攻镇压，破之。肖嶷诛戮田娄候于郡狱，命田头拟之子田都继承其父土司王位，此次起兵遂平。

    南北朝齐高帝肖道成建元三年（481），“五溪蛮”首领田思飘，发动蛮族起事。内史王文和奉命率军镇压，田思飘从间道切断官军粮道。官军增援，田思飘中弩身死。群龙无首，蛮众只好献城归降。南北朝齐武帝肖赜永明（483-493）初，沅州黔阳蛮首领田豆渠与黔阳蛮首领向宗头等，聚蛮族民众五千余人起事。官军进剿，民军据砦抗击。官军斩山开道，迂回进攻其砦。向宗头深夜烧砦退走，田豆渠不知去向。

    南北朝梁（502-557），以城东有龙标山，故改   阳县为龙标县（今芷江，洪江市等地），隶南阳郡。南朝陈武帝陈霸先永定三年（559），龙标县改属沅陵郡，置沅州。随朝统一后，在武陵五溪地区恢复和重建郡县。该地区苗、瑶、土等民族又重新直接受中央王朝和地方官吏的直接管理和租赋劳徭役剥削。随王朝大业三年（604），黔南苗、瑶等各族民众起事，他们进攻当地郡县，“夷陵诸郡、民、夷多应之”。随王朝派郭荣、周法尚领兵镇压，民军在清江流域与之对峙，直到第二年才告失败。