明朝后期，政治黑暗，军事窳败，徭役繁重，社会矛盾尖锐复杂，在西南地区统治者与当地各族之间矛盾也十分尖锐，战事频起。万历三十六年（1608），铜仁镇溪所筸子坪苗出劫掠沅州后山乡（今改“厚茅善”）芭坪等诸处，焚杀甚惨（《沅州志》）。三十七年，铜仁麓龙山苗出劫掠沅州便水（今新店坪镇）掳向氏男女七人，要索赎值（《沅州志》）。兵备道袁应文，增设盛华哨于鱼峒坡，黄会哨于火草岭。又于小坡哨添小哨四：冰糖坳、清水塘、十八坪、社壤。万历四十一年（1613），麻阳戍兵大哗。

    明万历四十三年，朝廷为防苗变，开始修筑边城。辰沅兵备参政蔡复一，以营哨散布，苗路崎岖，难以防遏窥见，请发帑金四万有奇，筑沿边土墙。上至铜仁、下至保靖讯池，迤山互水，凡三百余里，边防籍以稍固。

    天启元年（1621）九月，四川永宁（今叙永）宣抚司奢崇明于重庆起事，围成都达一百多天。天启二年二月，贵州水西（今大方一带）宣慰司安邦彦起兵进围贵阳两百多天，声称破沅辰、常德，荆州，直抵中原。如此反叛朝廷的导火索，是明廷要调永宁与水西兵赴辽东作战而激起的。叛乱发生后，民军先后分兵攻陷安顺、平坝、沾益、龙里、瓮安、偏桥、沅州、普安、安南等地，切断了官军援路及滇黔通道。战争从天启元年至崇祯十年，前后持续十七年，波及川黔云桂湘五省，死伤数十万人，大规模交战持续九年。

    战乱开始，即天启元年十月，明熹宗朱由校，擢王三善右佥都御史，代李枟巡抚贵州。时奢崇明已陷重庆。次年，安邦彦亦反围贵阳。李枟及巡按御史永安连章告急，催促王三善趋援。此时，王三善正在湖南沅州，调集兵马与粮草。《明史·王三善传》、明《资治通鉴纲目》记：“天启元年秋九月，永安蛮奢崇明据重庆反。先是，永宁宣抚司奢崇明与子寅久蓄异志，会征兵援辽，崇明遣土司樊龙等，以兵诣重庆。巡抚徐可求汰其老弱，饷复不继，遂据城反。”因与后金辽东发生战争，明朝廷征兵援辽，向奢崇明征调马、步兵二万。奢崇明派遣女婿樊龙、部将张彤等领兵至重庆听调，但明政府拒不发放军饷军粮，并扣除军饷。四川巡抚徐可求等军政官员，又指责奢崇明的兵马中有老弱病残者，无战斗力，要进行淘汰，要求遣回重新补充兵源，淘汰的又不给回头路费和军饷。奢崇明父子等本来对朝廷和地方官府有不满，此时，怒从心中起，恶向胆边生，于是举兵造反，杀死了巡抚徐可求及道府总兵等五十余人，占据重庆。随之攻陷合江，破沪州，克遵义，建国号“大梁”，设丞相、五府等官。尔后奢崇明、奢寅父子率军数万分道向成都进发，先后攻陷富顺、内江、资阳、简州（今四川简阳）、新都、龙泉（今四川成都东南附近），十月十八日，包围成都。

    却说，王三善，湖南永城人，万历二十九年进士，明朝政治家、军事家，累官至兵部尚书。是著名的玉堂春苏三的丈夫。王三善奉命援贵，征讨奢安之乱。他从沅州出发，已次镇远，再将平越，去贵阳还有一百八十里，方遣知府朱家民乞兵四川。兵未至，不敢进，即向朝廷疏请便宜从事，给空白名部牒，得随才委任。明天启帝得报允可。十二月，知贵州围益困，集众计曰：“失城法死，进援死敌，等死耳，盍死敌乎？”于是王三善分兵三路：副使何天麟等从清水江进兵，为右部；佥事杨世赏等从都匀进兵，为左部；自将兵二万，与参议向日升、副总兵刘超、参将杨明楷、刘志敏、孙元漠、王建中等由中路，当敌锋。舟次新安，抵龙头营。前锋遇敌，敌酋阿成骁勇，刘超率步卒张良俊，勇往直前，斩其阿成，敌众披靡。王三善指挥大军掩杀过去，遂夺龙里城。诸将议驻师观变，王三善说不可，便策马先行。安邦彦疑官军有数十万人，便悄悄撤退，民军退屯龙峒，官军遂夺七里冲，进兵毕节铺。孙元漠，杨明楷连败民军，其酋安邦俊中炮死，生擒安邦彦弟阿伦，遂抵贵阳城下，起事民军方解围去。李枟、史永安请王三善入城，王三善说：“贼兵不远，我不可即安。”乃立营于南门外。次日，破敌泽溪，敌走渡陆广河。驻数日后，左右二部兵及湖广、广西、四川援兵先后赶至。

    王三善以二万兵破敌十万，便有轻敌之心，举刘超为总兵官，令渡陆广，趋大方，捣安位巢，以杨世赏监之；总兵官张彦芳渡鸭溪，捣安邦彦巢，以何天麟监之。汉、土各兵三万，另将都司线补衮出黄沙渡，自领中军，克期前进。刘超等至陆广，连战皆捷。张彦芳和副总兵秦民屏亦破敌五大寨，诸将益轻敌。安邦彦先合奢崇明、安效良兵，诱官军深入。泽溪以西，渡陆广河皆鸟道，深林丛箐，以木石塞道，断其邮书，阻饷道，遮援师，这一路上，王三善损兵折将，一开始中军参将王建中、副总兵秦民屏战死。随着到了内庄，这时原先向王三善诈降的陈其愚，对明军虚实无所不知，王三善要回救时，陈其愚见机会已到，便故意纵马冲撞，王三善被撞坠马，自刎未成。被俘后，大骂陈其愚不止，遂被杀，时年六十岁。与他一同被杀的还有总兵王炯、将军副使岳具仰等一百二十余人。

    再说，当时奢崇明起事军围攻成都时，成都守兵只二千人，四川布政使朱燮元急调石柱宣慰司（治州在今四川石柱县）、龙安府（治所在今四川平武县）等地官军入援，同巡按御史薛溥政等分门固守。明廷升朱燮元为四川巡抚，调派杨愈茂为四川总兵官，入川平乱。石柱宣慰使秦良玉（女）遣弟民屏、侄翼明等率士兵四千兵进驻南坪关（今四川南川西南），扼重庆民军归路，又分兵守忠川（今四川忠县）。秦良玉自统精兵六千，沿江西上。贵州巡抚李标派总兵张彦芳、都司许成兵、黄运清等援救四川。从十月至十二月，大小百余战消灭民军一万余，先后收复遵义、绥阳、湄潭、桐梓、乌江等地。而此时，奢寅却在成都造云梯和吕公车，日夜攻战。秦良玉等各路援军到达成都后，与登莱副使杨述程、安锦副使刘芬谦大败民军于牛头镇，收复新都。

    天启二年（1622）正月二十九日，朱燮元以民军将领罗乾象为内应，又遣部将设伏诈降，诱奢崇明至城下，再败其军，先后收复资阳、内江、简州、沪州等四十余县，奢崇明父子退往永宁。五月二十三日，诸军进逼重庆，秦良玉率军夺取二郎关，总兵杜文焕破佛图关。川东兵备副使徐如珂亦击退奢寅所遣周鼎援军数万，歼敌万余。二十八日，收复重庆，杀死樊龙和张彤。此后，双方屡战于建武（今四川省大坝西、兴文南）、长宁（今四川省珙县东）、珙县、宜宾、遵义一带，互有胜负。

    天启三年，湖广总兵杨述中驻沅州，朝廷几次命促增援川黔，方始率师移驻镇远。明朝廷因朱燮元守城作战有功，功加兵部侍郎，总督四川及湖广、荆岳、郧襄、陕西、汉中五府军务，兼巡抚四川。而杨述中总督贵州军务，兼制云南及湖广辰、沅、常、衡、永等十一府，代张我续共办奢安二贼。朱燮元吸取了“我以分，贼以合”而未能彻底平叛的教训，决定集中兵力，直捣永宁。设疑兵于纳溪，佯为进攻，而暗中集中主力长宁，进攻永宁。五月克蔺州（今四川古蔺）。奢崇明父子率余部败退水西龙场，联合贵州安拜彦，分兵犯永宁、遵义，被川军击退。四川总兵官李维新、监军副使李仙品、佥事监军刘可训等，统率各将，分五路进兵龙㘯（四川省叙永县东南，今属贵州省），擒获奢崇明妻安氏及女、弟奢崇辉民军大学士、经略、丞相、总管等文官武将多人，斩杀一千余人，奢崇明父子均负伤而逃，率余众投水西安拜彦，蜀中遂靖。不久，巡抚王三善为安邦彦所袭杀，奢崇明势又复张。

    天启六年（1626），朱燮元父丧丁忧归去，驻沅州的偏沅巡抚都御史闵梦得代之。闵梦得乃陈用兵机宜，疏尚未报，诏梦得还朝，以尚书张鹤鸣视师，未尚开战，奢安二酋得养精蓄锐。

    崇祯元年（1628）六月，复召朱燮元代之，兼抚贵州，仍赐尚方宝剑，录前功进少保世荫锦衣指挥使。朱燮元招抚流民，广开垦田，招募勇丁，用闵梦得所议，檄兵分进。

    崇祯二年，明军大破起事军，奢寅被部下杀死。八月，奢崇明、安邦彦在“永宁之战”中兵败被杀，奢安之乱结束。此役共斩杀起事民军二万八千余人，俘获一万二千余人，招降头目一百三十名，官军阵亡二千六百多人。

    战乱中，贵阳城被围十月，据传兵民相食，逃入贵阳城四十万，最后吃到只剩二万多人，总兵张彦芳公开组织杀人，人肉四斤值银一两。