明崇祯十年（1637）正月，镇筸苗出劫沅州麻阳县，杀虏甚酷。十五年（1642）镇筸苗又出劫沅州便水，转掠五郎溪。是年溆浦红苗倡乱，知县林熊彩领兵平之。十六年，张献忠自武昌发兵经岳州攻长沙陷常德，辰、沅两州惊恐，黔阳烟溪月沛园邱式耔组织团练保家卫国，张献忠不敢南下，辰州、沅州两州得保。镇筸苗自麻阳县剽掠，至沅州盈口、新开、怀化诸处，大肆虏劫。是年冬，苗酋吴老文劫杀镇筸、乾州守备唐良臣、游击向文良、参将魏祯。明永明王遣将徐、祁、冯、英四都统，率兵进剿。次年三月，镇筸苗方退。

    崇祯十七年（1644），清军进入北京后，分兵南进。明辰州总兵徐淮纠合辰、沅两州上层人物策划降清。邱式耔得知，非常愤怒，遂离家北上雍州，结识金新安、姜大同、金玉章等，乘“临危勿苟，同舟共济”之义，组成“雍州临济会”，聚众起兵反清。

    清顺治二年（1645），李自成为了逃避吴三桂的追捕，南下沅辰，欲与张献忠会合。这时张献忠已经入蜀，李自成遂留屯沅州黔阳县境罗翁山，时有十余万人。由于粮食缺乏，李自成派遣将领四处寻找粮食。黔阳县四处竟鸡犬皆尽。明将何腾蛟，明福王（朱常洵）命加他兵部侍郎兼偏沅巡抚，代李乾德总督湖广、四川、云南、贵州、广西军务。这时何腾蛟派兵围剿李自成部。李自成于是结营黔阳罗翁八面山，倚险筑堑，为屯久计。形势艰难，粮食将尽，逃离者益众。李自成自将轻骑外出寻食，何腾蛟伏兵邀战，李自成大败，杀伤几尽。李自成以数十骑突围，游走村落求食。村民皆筑堡自守，合围伐鼓，共击李自成。李自成指挥左右格斗，皆陷于泥沼中，村民以众击之，人马俱毙。村民不知其为李自成，割下其首级献何腾蛟。何腾蛟检验首级，发现首级左目  有箭伤，始知其为李自成。李自成侄儿李过闻李自成死，勒兵赶至，仅得李自成尸体。愤怒之下，屠灭此村，然后结草为首，以帝王礼葬李自成尸体于罗翁八面山下（后移葬九宫山）。

    李自成余部诸将奉李过为首，继续战斗。李过改名李绣，率领余部渡湖入险山中，后又改为李赤心。其余部王进才、马进忠、郝摇旗、袁宗道、张光萃等，各自分散，拥众数十万，盘踞湖南。后接受堵允锡招安，编为“忠贞营”，与南明部人合称“十三镇”。

    清顺治三年（1646）八月，清廷以恭顺王孔有德为平南大将军，偕怀顺王耿仲明、智顺王尚可喜、续顺公沈志祥、固山额真金砺、梅勒章京屯泰领兵往征湖广、两广。清廷在沅州继设偏沅巡抚，管理湖南全省及贵州一部分营伍事宜，隶属湖广总督。巡抚下设参将署、守备署、游击署。置参将、守备、千总各一人，把总四人，外委军官二十六人。节制左、中、右、前、后五个标营，共有兵丁一千四百三十六名。清顺治四年三月，孔有德率领的清军由岳州进兵长沙，明督师何腾蛟、巡抚章旷与总兵王进才等闻风而逃。八月，清军乘秋高气爽进攻武冈、永州。当孔有德部向武冈进逼时，刘承允部将陈友龙等迎战，“蒋虎、孙华、聂鸣鹤、张承明、张大胜等于斗溪铺俱战死。刘承允驰令禁陈友龙不得战，又不发救兵，陈友龙败还。恭顺王孔有德离武冈山三十里下营，承允轻骑出降。刘承允降清后，清兵随即占武冈。孔有德发现永历帝已经逃走。

    永历帝朱由榔（1623-1662），南明最后一位皇帝。明神宗朱翊钧之孙，于崇桢时封永明王，后继桂藩，再承大统，年号永历，史称永历帝。朱由榔倚仗大西（张献忠政权）军余部李定国、孙可望等，在西南一隅抵抗清朝，因此维持时间较长。但在强大清军的追击下，不得不从肇庆不断后退至全州、武冈、南宁、肇庆、安龙、云南。

    话说恭顺王没有抓着永历帝，立即派护军统领钱国安带领一千名骑兵追往靖州。钱国安部攻克靖州，生擒了明总兵肖旷等，却没有抓到永历帝。吴炳被俘后自缢；吏部尚书李若星、兵部尚书傅作霖不屈被杀；偏沅巡抚傅上瑞等投降。孔有德等部清军这次进兵湖南，除了郝摇旗在桂阳、张先璧在沅州稍事抵抗外，南明将领非降即逃。当时，除了制抚堵允锡率马进忠等部退入湘西九溪卫坚持抗清，曹志建领兵扼守湘桂交界的镇峡关（又名龙虎关）外，湖南各地都被清军占领。

    九月，恭顺王孔有德派刘承鸡部将陈友龙攻入贵州黎平府，俘获督师何腾蛟的继母孙氏、妻徐氏等家属一百余口。武冈失守后，永历帝由山路逃往广西。这时驻于湖南西部的一些明朝官员，已同朝廷失去联络，以为刘承允降清时必定会把朱由榔当作进见礼。因此，以制抚堵允锡为首的部分文武官员，一度商议拥立荣王朱由祯为帝。不久又得到永历帝安全到达柳州、象州、桂林的消息，立即改弦易张。

    清顺治五年（1648）正月，江西金声桓、王得仁和同年四月广东李成栋的反正。清廷总兵马蛟麟守辰州。清军进占大庸永定，委周运熙为九溪，永定卫守备。湘西开始推行顺治钱，同时颁发《剃头令》，“留头不留发，留发不留头”，民众抗拒者多被杀。清朝官方文化逐渐在五溪各地传开。