明末清初时期，五溪非常复杂。人民要对抗的有来自明朝廷、清朝廷的镇压，又有抗击大顺（李自成）政权、大西（张献忠）政权的侵略，间或又帮助南明朝廷对抗清朝政府，或与大顺政权、大西政权余部合流抗击清朝。

    清顺治五年（1648）四月，堵允锡、马进忠利用恭顺王孔有德等三王兵马撤出湖南的机会，于十八日由湘西九溪卫（今湖南慈利县西北）永定卫（今湖南大庸县）出发，二十四日收复常德。一度降清的将领陈友龙也在靖州反正归明。陈友龙原来是刘承允的部将，刘承允以武冈降清时，他受制于主将被近降清。四月，黔阳烟溪邱式耔化名邱良玉，潜回沅州黔阳，散家财、募志士、赴靖州，得明守将陈友龙配合，成立“靖州临济会”，与雍州互为呼应，拟东下迎击清军。此时，湖广各地守将大部降清，清军精锐力量也抵达沅湘。清顺治帝福临特派专使至沅州黔阳捕捉邱式籽及其家属，却两度扑空。于是，便将邱式耔密友瞿某族人及邱姓家族人杀害百余口。这时，“靖州临济会”势单力孤，处境困难，邱式籽根据当时情况，一面嘱陈友龙假降惑敌，一面兼程面见南明永历帝，面陈反清策略。大臣瞿式耜、吕大器很是看重邱式籽，奏授翰林，以面奏永历帝。邱式籽坚辞不受，方改授招抚使。不久，雍州起事军失败，金新安、姜大同等阵亡。邱式籽闻知，悲愤至极，以七昼夜时间返回靖州，毅然与陈友龙树帜誓师，应从者上万人。陈友龙的军队驻扎在靖州城外二十里处，清恭顺王孔有德委任的贵州巡抚彭而述来到靖州，陈友龙就在这月十五日宣布反清，围攻靖州。“合苗、徭诸山峒赤脚椎髻之徒，蜂拥靖州城下，火炮如电 ，戟列如霜。”清署贵州巡抚彭而述督副将阎芳誉出城迎战。“守将杨文义作内应，城已陷，标下副将贺进才冒矢石死”，彭而述逃往宝庆。是月十七日，陈友龙派兵进入贵州黎平府，活捉会同县清朝知县宋云梯，黎平府推官蔡珽逃往沅州黔阳。清编沅巡抚线缙向朝廷奏报：“武冈、黎平、靖州、会同、黔阳一带，犹属旧治，响应神速，尽裹网巾。”又说“宝庆一府所辖五州县，今新宁、城步、新化陈友龙、王国柱作叛，已去三县；武冈危困三月，亦在叵测，所存邵阳一县，半怀观望。”四月十八日，堵允锡率领马进忠、王进才部从驻地九溪卫、永定卫进攻常德，二十日攻下常德。王进才部进至辰州所属的官庄坪、白马渡。清朝偏沅巡抚线缙惊呼：“贼势愈张，非独常德一府失陷，而湖南、湖北百姓尽裹网巾，白布缠头，擒杀县佐，逼夺印信，公文阻隔，音讯不通，大有可虑者。”南明军队在四、五月间先后收复泸溪、辰溪、黔阳、宁远、新田、祁阳、安仁、耒阳、酃县、城步、新宁、安化、江华、麻阳、东安等地。

    清辰常道戴国士见势不妙，也以沅州叛清归明。何腾蛟、堵允锡节制的各部明军，虽然趁清军主力撤出湖南时机，收复了湘西、湘南许多州县，但除马进忠军队以外，其他各部兵力较弱，而且各自为政，难于承担收复湖南全境、东援江西的重任。一旦清军主力再度入湘也不是对手。制辅堵允锡有见便此，决定亲自前往夔东邀请英勇善战的忠贞营进军湖南。李赤心（即李过、隆武时封御营挂龙虎将军印、兴国侯）、高必正（即高一功）统率的忠贞营自顺治三年围攻荆州被勒克德浑部清军击败后，退到川鄂交界的大山区休整，先在巴东平阳三坝驻扎。顺治四年四月内从巫山、巴东交界处渡过长江，“头入施州卫，尾在建始县。”

    七月初一日，李赤心领兵“数十万”东下，一举占领湖北彝陵，九月即全营开到湖南常德。十月二十一日从常德进发，击败清总兵徐勇派来的援兵，二十四日收复益阳县。十一月十一日，李赤心、高必正亲自统帅将士包围长沙，“临城四面攻打”，发“箭如雨，铳子落城中如鸡卵，中人皆毙”，五天五夜连番进攻，“掘城凿洞”，势在必得。清偏沅巡抚线缙、总兵徐勇据城顽抗，但部下兵丁只有三千，外无救援。徐勇在城头督战时，被李赤心一箭射倒城上，攻克长沙已指日可待了。清朝湖南巡按吴达在给清廷的奏疏中说：“一只虎等贼于十一月十一日攻围长沙，危在旦夕，幸众将士血战，方得保全。长沙之围虽十六日得解，而其势益危“，十六日李赤心等大军忽然败逃。

    七月初一日，陈友龙部队攻克武冈州，清副将贺云、知州何衡泗自杀。八月初五日，陈友龙军又攻克宝庆府。何腾蛟方围永州未能下，念无以制服陈友龙者。这时，陈友龙收二十余城，富甲诸将，钱粮可坐吃十年。郝永忠军正困无粮，妒贤忌能，误国误民的何腾蛟与郝永忠（即郝摇旗）相谋，击杀陈友龙，郝永忠大喜。于是，他们用计袭击了陈友龙，陈友龙猝不及防，兵败只身逃走广西柳州，郝永忠尽并其军，并趁势大掠黎平、靖州、黔阳、武冈、宝庆，杀百姓不计其数。武冈、宝庆绅士起兵响应陈友龙者，皆捕杀之，此时南明军队内讧，元气大丧。

    顺治六年（1649）正月二十日，清军在济尔哈朗统率下，进抵道林市，从俘虏口中得知何腾蛟和马进忠正在湘潭城内。次日清晨，清军快速行进，出其不意，包围了湘潭县城。马进忠见清军势大，率部南撤，何腾蛟成了光杆之帅。二十一日清军进入湘潭城，何腾蛟被俘。济尔哈朗在擒杀何腾蛟后，利用南明军队不战自溃，分兵大举进攻。由尚书阿哈尼堪、固山额真，刘之源统兵往攻宝庆，固山额真佟图赖，伊拜领兵往攻衡州；当时，堵允锡同李赤心率领的忠贞营驻于湖南郴州地区，济尔哈朗亲自带领主力前往征讨。忠贞营兵力不敌，战败后向南撤退。阿哈尼堪、刘之源部打败明军王进才、马进忠军，占领府城邵阳。王进才、马进忠等撤退据守沅州黔阳，他们利用罗翁八面山等地，地广人稀，山高林密，道路崎岖，凭险设隘并布兵于大伏坪（黔阳江市）、原神、神滩、供淇、子弟、石太（今黔阳安江、大坪、湾溪一带），与清军激战，原与抗清首领陈友龙军成犄角失势，赤岩岭被清军攻占，清军乘胜攻占溆浦全境，向铁山、黄茅园、铜湾、新建、榆树湾逼进；另一路清军自靖州向会同、洪江逼进，王进才腹背受敌，被迫在黔阳突围，经绥宁、城步入广西。清军攻克黔阳，在黔阳县的洪江击败袁宗第、刘体纯部，进占沅州、靖州。济尔哈朗、勒克德浑在重新占领湖南大部州县后，还曾派出一支军队西入贵州境内。在黎平府中潮包围了远安伯陈友龙残部，陈友龙战败被杀。清军的突袭使郝永忠措手不及，被击败，清军占领黎平府。

    清朝满汉主力北撤以后，留守湖南的兵力大为削弱。九月，南明焦琏部和滇营赵印选、胡一清等部收复广西全州，该城清朝官兵退入湖南永州。十月上旬开始，各路南明军又重新活跃起来，恢复湖南失地。永国公曹志建部于初二攻克永兴，初三日收复耒阳。原驻洞口、洪江一带的鄂国公马进忠、襄国公王进才移兵南下，会合全州入湘的新宁侯赵印选、兴宁侯胡一清部，于十月二十七日攻克武冈（永历元年改名奉天），活捉清守将杨应元，新宁、城步等县也随之收复。十一月初四日，王进才部又攻克靖州，清将阎芳誉等逃窜途中溺水死。收复武冈后，胡一清部经东安、冷水滩攻永州；曹志建军向衡州推进；马进忠部则进逼宝庆，明降将徐淮留任清辰州总兵。