清乾隆元年（1736），沅州又升为沅州府，仍辖黔阳、芷江、麻阳三县，领凤凰厅、乾州厅、永绥厅等。时任沅州知府朱琰，汉军镶红旗人，康熙戊子（1708）举人，雍正癸丑由茶陵州牧移知沅州。前后治理沅州十一年，为官清廉，惠政甚多，平苗有功。

    沅州为苗疆冲剧地，号为难治。会贵州九股生苗叛，所在煽动，沅州密迩戒严。朝廷命重臣进剿，近省官军授之，率军取道于沅州。“凡刍粮夫马舟车输輓皆于沅州筹办，自监司以下驻沅州者十数辈，朱琰皆应期集事，从未贻误，沅州之西溪（新晃一带）、凉伞、花园诸处尤逼苗地，苗蛮经常出没劫掠。朱琰奉檄选官兵四千人，并晃州驿丞吴琰一起往御，屡有斩获。”当时“贵州镇远、思州等州郡民，常被苗祸劫者，携妇子避地于沅，难民以万计。知府朱琰命监司李珣于城外空坪缚茅为庐，凡百数十家，安排具备，日给薪米以赡之。病者给予医药，死者给予安葬，此事平息。”清乾隆帝为此还专下旨。乾隆元年奉上谕：“沅州与黔省壤地相接，上年黔苗不法，扰害地方，居民避于沅州者甚众。且募夫运饷等事，沅民出力尤多。朕已加恩，将该州雍正十三年（1735）地丁钱粮全行蠲免，以示优恤。再查蠲免钱粮之例，若因水旱灾伤赦免者，将耗羡（赋税加耗部分抵补实耗后所余）一并豁免。上年沅民受邻省逆苗之累，朕深为轸念，格外加恩，著将应征耗羡一体豁除，俾闾阎全无催科之扰。至于官员养廉不敷之数，著该抚于公用项下拨给。”随后连下几道谕旨，解决类似的战争所带来的民生问题。

    乾隆三年，新县令袁守定由会同迁芷江。袁守定江西南昌人，雍正庚戍进士，为官清正贤能。沅自用兵以来，民间词讼悬搁，袁到任，日办数事，民众称赞，件件公允。黔阳，麻阳民众闻，每每冒县籍来控告，均都一一审结。袁守定亦能左右一切，公署、学校、禋礼典礼规模，皆依次大为改观。建普济堂，设便水、晃州二义渡等等。在任芷江五年，兴利除害，无不便民之事，并未以杯水累民。当时藩宪张灿、抚军许容奏为通省贤能第一。后来民众为其建祠祀之。

    乾隆四年（1739）八月，绥宁苗族首领粟贤宇联络城步县莫宜峒杨清保、广西义宁县（今广西临桂县的一部分）吴金银和张老金等人，打着明代起义领袖李天保的旗号，采用合款、筹钱、吃素、上朝等形式，发动沅州、辰州、武冈、广西义宁、贵州黎平等湘、黔、桂边境苗、瑶、侗、土等民众，准备起义。翌年二月，事态暴露，广西义宁苗民首领吴金银等被捕。粟贤宇急率众前往营救，救出吴金银后，一同聚集横坡，于四月初一日正式起义。粟贤宇率领义军攻占清军据点杆子汛（今黄桑坪苗乡），杀死汛兵。接着命令义军处死前来招降的黄桑营把总欧国璋等十余人。后联合城步县苗首杨清保等，率众攻占城步县新寨和绥宁县六甲、六马、镇彝等哨堡，夺得一批武器。

    四月二十八日，镇筸总兵刘策铭率领官军五千人，分三路向义军发起进攻。粟贤宇调集义军迎击，五月一日再次攻占杆子汛，以上堡为中心，分别在杆子汛，巴流、雪林、潭泥、赤板等地层层设防，拆毁界溪、赤板和六甲、六马通往黄桑营的桥梁，挖断道路。六月六日，粟贤宇亲率千余人在白水洞要道伏击官方援军，斩杀千总张文英、把总王宗江、张章等。他部署的另一支义军在乌鸡山、竹岔山以东的龙开口，用擂木滚石伏击官军，也取得胜利。

    乾隆五年七月二十八日，乾隆皇帝降旨，任命贵州总督张广泗为经略，率湖南、湖北、广东、广西、贵州五省官兵三万五千余人与乡勇数万前往镇压。粟贤宁镇定自如，提出“敌有万兵，我有万山。其来我去，其去我来”的战略战术，率领义军顽强抵抗，且战且退，撤至兰山（今城步县南山），终因寡不敌众而战败。八月二十八日，粟贤宁与杨清保等一起被俘，后来惨死狱中，震动全国的湘黔桂边境的苗族大起义失败。

    乾隆十三年（1748），缅甸贡特王朝建立后，便进入了全盛时期，欲望也有所膨胀。虽然表面上保持与清王朝的藩属关系，但从没向清纳贡，反而从雍正王朝晚期开始，缅甸木邦的土司率领自己的部队以及贡榜王朝的军队经常入侵中国边境，征收云南边境部落贡税——花马礼，掠夺内地牲畜资源。有些内地土司屈服于缅甸的兵威，有些并不屈服，他们向云南地方官府请求军事支援，但当时乾隆帝忙于平定准噶尔，无暇南顾，不愿与周边发生军事冲突，因此云南地方官府对此事一直是奉行偏向绥靖政策。而当乾隆帝从平定新疆这一事情脱身后，开始对缅甸这种压迫边境少数民族和挑衅清朝国威的行为采取强硬态度，中缅边境局势逐渐紧张。

    乾隆二十七年（1762），缅甸方面再次向这些内地土司征收贡赋未果，遂出兵入侵中国，正式点燃了中缅两国边境冲突的导火线。缅甸入侵中国云南普耳地区，清军自卫还击开端，中缅战争爆发。中缅战争打得很艰难，清军四易主帅，四次征讨缅甸，四位主帅皆死于缅，兵员伤亡数万，耗银一千一百万两，四次对缅甸的征战，需要大量的钱粮以及劳力为军队的进军做后勤保障。清朝廷直到乾隆三十四年（1769），双方签订停战合约为止，历时七年。最终，清王朝虽然在名义上得到缅甸的臣服，但并未真正取得战争胜利且损伤惨重，是一场名副其实的窝囊战争。这次战争动用了七省的兵力、民力、财力、物力。乾隆帝曾下了多道谕旨。其中如乾隆三十二年（1767）奉上谕：“滇省现在办理进剿缅匪，调兵拨饷，所有经过各省地方，一切供亿虽俱动支官项，丝毫不以累民，但直隶、河南两省道路宽平，车马往来应较为便易，其湖北、湖南、贵州、四川等处毗连云南。本省驿马不敷应用，未免销资民力。前曾降旨，将云南一省地丁钱粮分别蠲免。著再加恩，将湖北、湖南、贵州三省军行所过地方应征本年度地丁钱全行缓征，以纾民力。该督抚其悉心察核妥议，俾闾阎均沾实惠，副朕轸念黎民致意。该部遵谕速行，钦此！”沅州为滇黔孔道，西南古道咽喉，所承载的负担，难以言尽。

    乾隆三十七年（1772），清朝廷明令禁止沅州、晃州一带溺女婴恶习。故犯者，除杖责六十棍外，关押一年。

    乾隆年间，贵州榕江、从江、黎平，广西三江、龙胜，湖南通道、会同、黔阳等地区，九十九公合款，商议破姓结亲，为政务、经济等立法，订立军事联盟等事宜，通道独坡款首别金参加了这一盛大会议。