咸丰五年（1855）夏天，正当太平天国运动发展到全盛的时候，发生了天京（南京）事变。天京事变，是太平天国领导集团内洪秀全、杨秀清、韦昌辉、秦日岗争夺天国领导权力的内讧。他们相互血腥残杀，给太平天国造成极其惨重的损失，断送军事上的大好形势，破坏了队伍的团结。石达开若不是逃得快，也会成为刀下之鬼，但其家属却全被抄斩。

    在太平天国的几次内讧中，天国首义诸王，除洪秀全和石达开两人外，死丧殆尽。在韦昌辉、秦日岗两王被洪秀全又杀了之后，石达开认为自己安全了，又回到天京洪秀全的身边。这时洪秀全的威望大降，无论从威望、才干来说，石达开确是辅理政务、统帅军队、安抚百姓的理想人物。在石达开回京辅政后，军事上又节节取胜，稳定了形势，极大地鼓舞了太平军的士气，安定了人心，使天国转危为安。

    然而，天国的形势稍有了转机，洪秀全又开始把斗争的目光转向内部。作为领袖的洪秀全，本应从天京刀光血影的事变中吸取教训，以大局为重，做好队伍的团结工作。但他却为保住自己的帝王位置，猜忌忠直，任人为亲，将自己草包长兄洪仁发封为“安王”，又封次兄洪仁达为“福王”，排挤、架空、挟制石达开，并取消石达开兵权，且发展到阴谋陷害。石达开对天国失去信心和希望，不禁发出哀叹“忠而见逼，死且不明。”终于又发生了逼走天国重要领导人物石达开，造成了太平天国力量又一次大分裂的严重事件。

    咸丰七年（1857）五月底，石达开自天京出走，率领听其指挥的十万精兵，在苏皖交界处的铜井镇渡江，途经无为，于六月中旬抵达安庆。一路上，他到处张贴布告，阐明离京出走原因，并表示要继续忠于太平天国的事业。石达开召集旧部，独立进行新的远征。他一路进军江西，转战闽浙。咸丰九年（1859）二月底进入湖南境内。石达开太平军进入湖南后，于同年三月二日占领桂阳（今汝城），中旬连下兴宁（今资兴）、宜章、郴州（今郴县）、桂阳州（今桂阳）、嘉禾，准备取道湘西进入四川。

    湖南是湘军的后方老巢，石达开率领十余万大军由江西大举入湘，震动了湖南当局，也震动了朝迁。咸丰帝命湖南巡抚骆秉章进行围堵。骆秉章急忙从本省各地征调兵勇赴湘南防堵，湖北巡抚胡林翼也从湖北派兵增援。

    石达开攻占郴州、桂阳州后，本欲北攻衡州（今衡阳市），由于清军在常宁、耒阳一带防堵，乃转兵向西，由嘉禾经宁远北上，从四月六日开始围攻永州府（今零陵），因连连受挫，只得撤围，分兵两路北趋宝庆府（今邵阳市），围攻宝庆。宝庆是湘南重镇。太平军抵达时，清军已作了布防。石达开到达宝庆后，设大营于城南十里之澄水桥，从东、南‘西三面构成对宝庆城的包围，直至六月中旬，才切断北面通道，完成合围。从六月下旬开始，由清军名将刘长佑、江忠义、刘坤一以及胡林冀从湖北派的道员李续宜所率湘军十一营五千多人等等，各路援军陆续抵达宝庆外围。七月二十五日，双方开始大战，反复争夺冲锋，激战三个月，这宝庆之战是石达开自天京出走以来所进行的规模最大的一次作战。结果劳师费时，撤围而去，回师广西。

    咸丰十一年（1861），石达开在广西活动，队伍又得到了扩大，又拥军十余万人，但战斗素质已大不如前了。为了开创新的局面，石达开决定重新打起远征四川的旗号，不久即率全军离开广西，北进湖南，伺机西入四川。

    是年春，石达开手下将领曾搭毛（又名曾仕和）率太平军三千余人由广西过通道县，绕贵州黎平进攻靖州。至界牌（今属靖州）、平茶（今靖州平茶乡），遇湘、宝（庆）飞军（清军流动作战军种）阻击，太平军勇猛奋战，杀死飞军左营官田茂林等，歼灭清兵数百人。清军不敌，退入靖州城。曾搭毛追杀，一路又连败会同、天柱、靖州赶来阻击的团练后，于三月十二日攻至靖州城下，四面围城攻打。城垣多处被太平军突破，吓得靖州知州张士宽将州印交给州绅黄炳燮后潜逃，后被人从文庙一泥潭中拉起，又欲自杀却未成。太平军架起支梯攀城墙进攻，清军依城墙凭垛口，用弓箭、抬枪、鸟铳顽强阻击，太平军终不得入。当时，连日大雨如注，城外积水尺余，太平军只得在泥水中作战。后闻沅州清军将至，曾搭毛即令撤出战斗，遂反通道退入广西。

    冬十月，太平军翼王石达开又率数万人自广西进入湖南，进攻绥宁后沿湘黔边境北进，向通道、靖州方向进军。他先以少部分兵力在广西沙宜虚张声势，迷惑住青龙界的飞军和靖州清军，然后亲率大队主力人马，由间道越过青龙界向柯马界的绿营军发起进攻，拟从侧背攻入靖州。驻守柯马界的绿营军闻风丧胆，连夜退逃，并将芙蓉江上下游船只、排筏“有主者令其沉入水底，无主者砍放来州。”太平军至芙蓉江，竟无一船一筏，只得拆除沿河房屋作材料，架设浮桥。又遇连日大雨，河水猛涨，浮桥被山洪冲垮，终不得渡，遂分道进取绥宁，进驻东山屯军。

    十月十九日，石达开由绥宁东山出发，经大坪向会同县城进攻。驻守会同县城的清军及团练，望风而逃，太平军顺利攻占会同城。太平军在会同附近休整八天，于十一月二十八日向沅州的黔阳、芷江挺进。此时，清将周洪印、戈鉴，湘军将领席宝田等率大军进抵沅州芷江、黔阳城（黔城）、托口、江西街（江市）等地阻击，企图将太平军消灭于沅江南岸。石达开却继续挥师北进，取道木坪（今会同坪村乡）、马鞍山（今会同马鞍乡）进入黔阳境。乘清军立足未稳之际，首攻托口，歼敌数百人，邑绅黄作钧被杀。得手后，又向江西街进攻，与清军周洪印部激战一昼夜，杀死邑绅冯万邦等，将清兵击溃，占领江西街。接着又渡过沅水，乘胜攻战黔阳城（今黔城镇）、芷江的冷水溪、双溪铺、桐木坳、竹田、中方等地，进入榆树湾。

    是年十二月七日，太平军由榆树湾出发进击公坪、銮塘，遇到沅州清军及地方团练乡勇阻击，遂转道北攻。是月十五日，夺占石门、怀化驿（泸阳）、花桥、辰溪、田湾等地，在辰州南击退清军阻击后，抵泸溪浦市，后绕龙山入川。